林奇綜合征主要由遺傳性基因突變引起，屬于常染色體顯性遺傳病。該病與錯配修復基因MMR基因的胚系突變直接相關，包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因的異常，導致DNA復制錯誤無法被有效修復。
遺傳因素是核心病因。約70%-80%的林奇綜合征患者可檢測到明確的MMR基因突變，父母中若有一方攜帶突變基因，子女有50%的遺傳概率。這種基因缺陷會使細胞失去正常的DNA錯配修復功能，進而誘發腫瘤。
基因突變類型影響發病風險。MLH1和MSH2突變導致的林奇綜合征占多數，相關患者結直腸癌終身風險高達50%-80%；MSH6和PMS2突變者的癌癥風險相對較低，但仍有顯著升高。不同突變基因還可能影響子宮內膜癌、卵巢癌等其他惡性腫瘤的發生率。
甲基化沉默是少數患者的發病機制。約10%-15%的病例中，MLH1基因啟動子區發生異常甲基化，導致基因表達沉默。這類情況通常無家族遺傳史，但臨床表現與經典林奇綜合征相似。
微衛星不穩定性是病理特征。MMR基因缺陷會導致微衛星序列在復制過程中出現長度改變，形成微衛星不穩定性高MSI-H狀態。這種分子特征可作為診斷標志物，約90%的林奇綜合征相關腫瘤呈現MSI-H。
基因檢測是確診關鍵。對于疑似患者需進行MMR基因測序和腫瘤組織MSI檢測。若發現致病性突變，建議直系親屬接受遺傳咨詢和基因檢測。早篩早診能顯著改善預后，攜帶者需從20-25歲開始定期接受腸鏡等腫瘤篩查。
