二陳丸不宜與滋補類中藥、含烏頭堿類藥物、強心苷類藥物、抗菌藥物及中樞抑制類藥物合用。二陳丸作為化痰止咳類中成藥，其成分可能與其他藥物發生相互作用，影響藥效或增加不良反應風險。
二陳丸中的半夏、陳皮等成分具有燥濕功效，與人參、阿膠等滋補類藥物同服可能相互抵消藥效。滋補類藥物多用于氣血兩虛證，而二陳丸適用于痰濕證，兩者病機相反。合并使用可能導致消化不良或降低補益效果，建議間隔兩小時以上服用。
附子、川烏等含烏頭堿的中藥與二陳丸聯用可能加重毒性反應。半夏中的生物堿與烏頭堿均對神經系統有影響，合用可能引發心悸、麻木等不良反應。此類藥物常用于風濕痹痛，需嚴格遵醫囑控制用量和配伍。
地高辛等強心苷類藥物與二陳丸聯用需謹慎。陳皮中的橙皮苷可能影響強心苷代謝，增加心律失常風險。心功能不全患者同時使用時應加強心電圖監測，避免出現惡心嘔吐等洋地黃中毒前兆癥狀。
部分喹諾酮類、四環素類抗菌藥與二陳丸中的金屬離子可能形成螯合物，降低抗菌活性。服藥期間如需抗感染治療，建議間隔三小時以上服用，并觀察療效變化。痰多合并細菌感染時應優先控制感染再行化痰治療。
鎮靜催眠藥、抗抑郁藥等與二陳丸合用可能增強中樞抑制作用。半夏具有鎮吐鎮靜功效，與苯二氮卓類藥物聯用可能加重嗜睡、頭暈等癥狀。老年人或呼吸功能不全者需特別注意用藥監護。
服用二陳丸期間應避免飲酒及辛辣刺激性食物，痰濕體質者可配合薏苡仁、赤小豆等利濕食材。慢性咳嗽患者需注意保持環境通風，痰液粘稠時多飲溫水稀釋。若需長期聯合用藥，建議咨詢中醫師進行辨證調整，定期復查肝腎功能。出現皮疹、胸悶等不適立即停藥就醫，服藥兩周癥狀未緩解應重新評估辨證準確性。
