正天丸不宜與抗凝血藥、單胺氧化酶抑制劑、中樞神經系統抑制藥、含麻黃堿類藥物及強心苷類藥物同用。正天丸作為中成藥，其成分與部分西藥可能產生相互作用，導致藥效降低或不良反應風險增加。
正天丸與抗凝血藥如華法林、阿司匹林等同用可能增加出血風險。正天丸中的川芎、當歸等活血化瘀成分可能增強抗凝血效果，導致凝血時間延長。患者可能出現皮下瘀斑、牙齦出血等癥狀，嚴重時可誘發消化道出血。需監測凝血功能，必要時調整抗凝藥物劑量。
正天丸與單胺氧化酶抑制劑如異煙肼、呋喃唑酮等同用可能引發血壓驟升。正天丸含有的酪胺類物質與單胺氧化酶抑制劑聯用會阻礙酪胺代謝，導致體內兒茶酚胺蓄積。可能出現頭痛、心悸、高血壓危象等不良反應，心血管疾病患者應嚴格避免聯用。
正天丸與中樞神經系統抑制藥如苯巴比妥、地西泮等同用可能加重鎮靜作用。正天丸中的鉤藤、天麻等成分具有鎮靜功效，與西藥協同可能引起過度嗜睡、呼吸抑制等。駕駛員或高空作業者需特別注意，聯用時應減少中樞抑制藥劑量。
正天丸與含麻黃堿類藥物如偽麻黃堿、麻黃素等同用可能誘發心血管不良反應。正天丸的擴血管作用與麻黃堿的縮血管效應產生藥理拮抗，可能導致血壓波動、心律失常。高血壓或冠心病患者應間隔4小時以上服用，并密切監測血壓變化。
正天丸與強心苷類藥物如地高辛、西地蘭等同用可能增加中毒風險。正天丸中的甘草酸成分可促進鉀排泄，與強心苷聯用易誘發低鉀血癥，增強強心苷毒性。患者可能出現惡心、視覺異常、心律失常等癥狀，需定期檢測血鉀水平和心電圖。
服用正天丸期間應避免飲酒及辛辣刺激性食物，以免影響藥效或加重不良反應。用藥前需向醫師詳細說明正在使用的所有藥物，包括處方藥、非處方藥及保健品。如出現皮疹、心悸、頭暈等不適癥狀應立即停藥并就醫。慢性病患者用藥期間需加強相關指標監測，不建議自行調整聯合用藥方案。
