林奇綜合征主要通過基因檢測和臨床篩查相結合的方式診斷。診斷流程包括家族史評估、免疫組化檢測、微衛星不穩定性分析以及基因測序等步驟。
家族史評估是初步篩查的重要環節。醫生會詳細詢問患者三代以內直系親屬的腫瘤病史，重點關注結直腸癌、子宮內膜癌等林奇綜合征相關腫瘤的發病年齡和類型。符合阿姆斯特丹標準或修訂版貝塞斯達指南的家族史特征時，需進一步檢測。
免疫組化檢測可發現錯配修復蛋白缺失。通過腫瘤組織標本檢測MLH1、MSH2、MSH6和PMS2四種錯配修復蛋白的表達情況。若某種蛋白完全缺失，提示可能存在相應基因的致病突變。
微衛星不穩定性檢測是重要輔助手段。采用PCR方法檢測腫瘤組織中特定微衛星位點的穩定性，高微衛星不穩定性腫瘤中約15%與林奇綜合征相關。該檢測對篩查具有較高敏感性。
基因測序是確診的金標準。對MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM等基因進行測序分析，明確是否存在致病性突變。二代測序技術可提高檢測效率和準確性，必要時需結合多重連接探針擴增技術檢測大片段缺失。
對于疑似患者，建議到遺傳咨詢門診進行系統評估。診斷過程中可能需要多次采集血液或組織樣本，部分情況下需對先證者家屬進行級聯檢測以明確遺傳模式。確診患者應制定定期腫瘤篩查方案。
