四神丸不宜與抗菌藥物、抗酸藥物、含鞣質的中藥、強心苷類藥物及利尿劑同時使用。合用可能導致藥效降低或不良反應增加，具體需結合藥物成分與患者個體情況評估。
1、抗菌藥物：
四神丸中的補骨脂等成分可能干擾喹諾酮類如左氧氟沙星、四環素類抗生素的吸收，降低抗菌效果。兩類藥物需間隔2小時以上服用，避免形成難溶性絡合物影響療效。
2、抗酸藥物：
鋁碳酸鎂、奧美拉唑等抗酸劑會改變胃腸道pH值，影響四神丸中肉豆蔻、吳茱萸等成分的溶解度和吸收率，建議間隔1-2小時使用。
3、含鞣質中藥：
五倍子、地榆等富含鞣質的中藥與四神丸同服時，可能結合其中的生物堿類成分產生沉淀，不僅降低藥效，還可能刺激胃腸道引發不適。
4、強心苷類藥物：
四神丸的溫補作用可能增強地高辛等強心苷類藥物的毒性反應，合用時需密切監測心率、血鉀水平，防止出現心律失常等不良反應。
5、利尿劑：
呋塞米等排鉀利尿劑與四神丸聯用可能加劇電解質紊亂風險，尤其對老年患者可能誘發低鉀血癥，必要時應調整劑量并加強血鉀監測。
服用四神丸期間需注意飲食清淡，避免辛辣刺激食物影響藥效。建議固定服藥時間如晨起空腹或睡前，用藥期間觀察有無口干、便秘等反應。慢性病患者聯合用藥前應咨詢醫師，定期復查肝腎功能。保持規律作息有助于藥物吸收，服藥期間可配合腹部按摩促進胃腸蠕動，但需避免與含咖啡因飲品同服。若需長期用藥，建議每2-3個月進行中醫體質辨證調整方案。
