復方對乙酰氨基酚片不能與含有對乙酰氨基酚成分的藥物、抗凝血藥、肝藥酶誘導劑、酒精類制劑及部分抗抑郁藥合用。復方對乙酰氨基酚片的主要成分為對乙酰氨基酚、咖啡因和異丙安替比林，合用不當可能增加肝腎毒性、出血風險或藥物相互作用。
復方對乙酰氨基酚片與感冒靈顆粒、氨酚偽麻美芬片等含對乙酰氨基酚的藥物合用會導致藥物過量。對乙酰氨基酚每日攝入量超過4000毫克可能引發急性肝損傷，表現為惡心、黃疸等癥狀。肝功能異常患者需尤其避免合用，必要時可選用布洛芬替代。
華法林鈉片、利伐沙班片等抗凝血藥與復方對乙酰氨基酚片合用可能延長凝血時間。對乙酰氨基酚通過抑制維生素K依賴凝血因子合成增強抗凝效果，異丙安替比林則可能損傷胃黏膜增加出血風險。用藥期間應監測凝血酶原時間，出現皮下瘀斑需及時就醫。
苯巴比妥片、卡馬西平片等肝藥酶誘導劑會加速對乙酰氨基酚代謝為有毒中間產物N-乙酰對苯醌亞胺。這種代謝產物超過肝臟解毒能力時將導致肝細胞壞死，表現為轉氨酶升高和凝血功能障礙。癲癇患者需調整鎮痛方案，可考慮塞來昔布等非肝毒性藥物。
藿香正氣水、十滴水等含酒精制劑與復方對乙酰氨基酚片合用會加重肝臟負擔。乙醇誘導細胞色素P450 2E1酶活性，促進對乙酰氨基酚毒性代謝物生成，同時異丙安替比林可增強酒精中樞抑制作用。服藥期間應避免飲酒，肝功能不全者需換用雙氯芬酸鈉。
復方對乙酰氨基酚片中的咖啡因與嗎氯貝胺片、司來吉蘭片等單胺氧化酶抑制劑合用可能引發高血壓危象。咖啡因通過抑制磷酸二酯酶升高環磷酸腺苷水平，與單胺氧化酶抑制劑協同作用導致兒茶酚胺蓄積。有心血管疾病史者需改用曲馬多等非興奮性鎮痛藥。
使用復方對乙酰氨基酚片期間應詳細閱讀藥品說明書，避免與上述藥物間隔服用。服藥后出現皮膚黏膜出血、茶色尿或意識模糊需立即停藥就醫。慢性疼痛患者建議優先選擇物理療法，發熱時可配合溫水擦浴等物理降溫方式。老年人及肝腎功能不全者用藥前需咨詢必要時進行血藥濃度監測。
