鹽酸曲唑酮片不能與單胺氧化酶抑制劑、中樞神經系統抑制劑、抗高血壓藥物、強效CYP3A4抑制劑及5-羥色胺能藥物合用。鹽酸曲唑酮為抗抑郁藥，聯合用藥可能引發嚴重不良反應，需嚴格遵醫囑調整用藥方案。
1、單胺氧化酶抑制劑
鹽酸曲唑酮與單胺氧化酶抑制劑如異卡波肼、苯乙肼合用可能誘發5-羥色胺綜合征，表現為高熱、意識混亂及肌陣攣。兩類藥物需間隔至少14天使用，使用期間需監測血壓及神經系統癥狀。單胺氧化酶抑制劑通過抑制單胺類神經遞質代謝發揮作用，與曲唑酮的5-羥色胺再攝取抑制效應產生協同毒性。
2、中樞神經系統抑制劑
與苯二氮卓類藥物如地西泮、巴比妥類如苯巴比妥聯用會增強中樞抑制效應，導致過度鎮靜或呼吸抑制。曲唑酮本身具有鎮靜作用，老年患者聯用此類藥物時需降低劑量。酒精也會加劇中樞抑制，服藥期間應避免飲酒。
3、抗高血壓藥物
與α受體阻滯劑如特拉唑嗪、鈣通道阻滯劑如硝苯地平合用可能引發顯著低血壓。曲唑酮通過阻斷α1腎上腺素受體產生降壓作用，聯用時會疊加降壓效果。初次聯合用藥建議臥位給藥，起身時需緩慢以防體位性低血壓。
4、強效CYP3A4抑制劑
紅霉素、酮康唑等CYP3A4抑制劑會抑制曲唑酮代謝，升高其血藥濃度。曲唑酮主要通過CYP3A4酶代謝，聯用強效抑制劑時需減少曲唑酮劑量。利福平等CYP3A4誘導劑則可能降低曲唑酮療效。
5、5-羥色胺能藥物
與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀、曲馬多等聯用會增加5-羥色胺綜合征風險。曲唑酮通過拮抗5-HT2A受體及微弱再攝取抑制發揮作用，多重5-羥色胺能機制疊加可能導致神經肌肉亢進、自主神經紊亂等毒性反應。
使用鹽酸曲唑酮期間應定期復查肝功能與心電圖，避免駕駛或操作精密儀器。出現心悸、暈厥或持續性頭痛需立即就醫。服藥期間保持規律作息，避免高酪胺飲食如奶酪、腌制品，減少咖啡因攝入以降低心血管刺激風險。合并其他慢性疾病患者用藥前需向醫生詳細說明病史與用藥史。
