梅毒治療主要采用青霉素類藥物，早期規范用藥可達到根治效果。梅毒螺旋體對青霉素高度敏感，治療方案根據疾病分期制定，需在醫生指導下完成全程治療。
一期、二期梅毒及早期潛伏梅毒推薦使用芐星青霉素肌肉注射，每周1次連續3周。對青霉素過敏者可選用多西環素或四環素口服替代。晚期梅毒需延長療程至4周，神經梅毒則需靜脈注射水劑青霉素治療。
青霉素過敏患者的替代藥物包括頭孢曲松、多西環素。頭孢曲松通過抑制細菌細胞壁合成發揮作用，多西環素則干擾病原體蛋白質合成。治療期間可能出現吉海反應，表現為發熱、頭痛等免疫應答現象。
完成治療后需定期隨訪血清學檢測，第一年每3個月復查快速血漿反應素試驗，第二年每半年復查。血清抗體滴度下降4倍以上提示治療有效。妊娠期梅毒患者需在孕早、晚期各進行1個療程治療。
所有性伴侶應同時接受檢測和治療。治療后6-12個月非螺旋體抗體試驗未轉陰者需評估治療失敗可能。晚期梅毒患者即使完成治療，部分血清學指標可能終身陽性。
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