掌跖角化癥是一種以手掌和足底皮膚過度角化增厚為主要表現的慢性皮膚病，主要與遺傳因素、代謝異常、外界刺激等因素相關。
遺傳因素是掌跖角化癥最常見的病因。多數患者存在角蛋白基因突變，導致角質形成細胞分化異常，表現為常染色體顯性遺傳模式。彌漫性掌跖角化癥多由KRT9基因突變引起，點狀掌跖角化癥則與AAGAB基因缺陷相關。
代謝異常可能誘發或加重癥狀。甲狀腺功能減退會影響角質層代謝周期，維生素A缺乏可導致上皮細胞角化過度。部分患者合并糖尿病時，高血糖狀態可能通過晚期糖基化終末產物促進角質增生。
外界刺激是重要的誘發因素。長期機械摩擦如特殊工種的手部勞損、化學物質接觸洗滌劑、有機溶劑會破壞皮膚屏障功能。寒冷干燥環境可加重角質層脫水，形成惡性循環。
部分病例與系統性疾病相關。掌跖角化癥可能作為副腫瘤綜合征的表現，與食管癌、支氣管癌等內臟腫瘤存在關聯。獲得性掌跖角化癥需排查潛在惡性腫瘤可能。
少數患者存在藥物誘發因素。長期使用維A酸類藥物可能改變角質形成細胞分化，β受體阻滯劑如普萘洛爾可能通過影響表皮生長因子導致角化異常。
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