灰指甲的治療效果需根據感染程度和患者個體差異選擇外用或口服藥物。輕度感染通常推薦外用抗真菌藥物如環吡酮胺、阿莫羅芬；中重度感染或外用無效時需聯合口服特比萘芬、伊曲康唑等系統用藥。
外用藥物直接作用于患處，安全性較高但滲透力有限。環吡酮胺通過破壞真菌細胞膜起效，適用于甲板感染面積小于50%的情況；阿莫羅芬則能干擾真菌固醇合成，每周使用1-2次即可維持有效濃度。兩者均需持續使用6-12個月，需配合銼薄病甲以增強藥液滲透。
口服藥物通過血液循環到達感染部位，對頑固性感染更有效。特比萘芬對皮膚癬菌的治愈率可達70-80%，需每日服用持續12周；伊曲康唑采用脈沖療法，每月服藥1周間歇3周，總療程3-4個月。肝功能異常者需慎用，用藥期間需定期監測轉氨酶水平。
特殊情況下需采用聯合治療方案。甲板嚴重增厚者可先進行病甲清除術，再配合外用藥物；免疫缺陷患者可能需要延長口服藥物療程。治療期間需保持足部干燥，避免交叉感染，家庭成員應同步檢查預防復發。
療效評估應以真菌學檢查和臨床癥狀改善為準，完全治愈需待健康新甲完全長出。復發常見于治療不徹底或重復感染，建議治愈后繼續局部用藥1-2個月鞏固效果。糖尿病患者及外周循環障礙者應盡早就醫，避免繼發細菌感染。
