肉蔻四神丸需避免與含鞣質、強心苷類藥物及部分抗生素聯用，主要禁忌包括含鞣質中藥如五倍子、地高辛等強心苷類藥物、四環素類抗生素、堿性藥物如碳酸氫鈉及利福平。聯用可能降低藥效或增加毒性反應。
1、含鞣質中藥：
肉蔻四神丸中的訶子等成分含鞣質，與五倍子、石榴皮等含鞣質中藥聯用可能形成不溶性復合物，影響藥物吸收。長期聯用還可能導致胃腸道黏膜損傷，表現為腹脹、便秘等癥狀。需間隔2小時以上服用。
2、強心苷類藥物：
與地高辛、洋地黃毒苷等強心苷類藥物聯用可能增強后者毒性。肉蔻四神丸調節腸道功能的作用可能改變電解質平衡，誘發強心苷類藥物中毒，出現心律失常、惡心嘔吐等表現。心功能不全患者需嚴格監測血藥濃度。
3、四環素類抗生素：
四環素、多西環素等抗生素與肉蔻四神丸中的金屬離子結合形成螯合物，降低抗菌效果。兩類藥物聯用可使抗生素生物利用度下降50%以上，影響感染控制。建議間隔3小時服用，或優先選用其他類別抗生素。
4、堿性藥物：
碳酸氫鈉、鋁碳酸鎂等堿性藥物可能中和肉蔻四神丸中的酸性成分，改變腸道pH環境，影響其溫補脾腎的功效。聯用后常見藥效減弱，慢性腹瀉患者可能出現癥狀反復。需錯開服藥時間并監測療效。
5、利福平：
抗結核藥利福平作為肝藥酶誘導劑，可加速肉蔻四神丸中補骨脂等成分的代謝，降低血藥濃度。聯用可能導致腹痛、腹瀉等癥狀控制不佳。結核病患者需調整用藥方案或加強療效評估。
服用肉蔻四神丸期間建議保持飲食清淡，避免辛辣刺激食物加重腸道負擔。可配合山藥、蓮子等健脾食材調理，但需與藥物間隔1小時食用。慢性病患者聯用其他藥物前應提供完整用藥清單供醫師評估，服藥后出現心悸、皮疹等異常反應需立即就醫。老年人及肝腎功能不全者更需注意藥物相互作用風險，定期復查相關指標。
