桂附地黃丸需避免與麻黃及含麻黃堿藥物、降糖藥、強心苷類藥物、利尿劑、抗凝藥物等合用，可能引發藥物相互作用或加重不良反應。
1、麻黃類藥物：桂附地黃丸中附子與麻黃堿類藥物同用可能加劇心臟興奮性，導致心悸或血壓波動。常見含麻黃成分包括感冒靈膠囊、通宣理肺丸等中成藥。兩類藥物間隔4小時以上服用可降低風險。
2、降糖藥物：該方劑中熟地黃可能影響血糖代謝，與格列本脲、二甲雙胍等降糖藥聯用可能增強降糖效果，增加低血糖風險。建議監測血糖水平，必要時調整降糖藥劑量。
3、強心苷類藥物：附子所含烏頭堿與地高辛、西地蘭等強心苷類藥物均具有心臟活性，合用可能導致心律失常。臨床需監測心電圖變化，出現心悸癥狀應立即停藥。
4、利尿劑：與呋塞米、氫氯噻嗪等排鉀利尿劑聯用可能加重附子引發的電解質紊亂，誘發肌無力或心律失常。長期聯用需定期檢測血鉀濃度，適當補鉀。
5、抗凝藥物：熟地黃可能增強華法林、阿司匹林的抗凝作用，增加出血風險。聯合用藥期間應監測凝血酶原時間，避免同時服用富含維生素K的食物如菠菜、動物肝臟。
使用桂附地黃丸期間需保持飲食清淡，避免辛辣刺激食物影響藥效。建議服藥前后2小時避免飲用濃茶或咖啡，適度進行八段錦、太極拳等溫和運動促進氣血運行。出現口唇麻木、心悸等不適癥狀應立即停藥就醫，服藥期間定期復查肝腎功能。慢性病患者聯合用藥前需咨詢中醫師與西醫師，制定個體化給藥方案。
